分子生物学

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  分子生物学汉语拼音:Fenzi Shengwuxue;英语:Molecular Biology),从分子水平研究生物大分子的结构与功能从而阐明生命现象本质的科学

  分子生物学和生物化学生物物理学关系十分密切,它们之间的主要区别在于:

  1. 生物化学和生物物理学是用化学的和物理学的方法研究在分子水平、细胞水平、整体水平乃至群体水平等不同层次上的生物学问题。而分子生物学则着重在分子(包括多分子体系)水平上研究生命活动的普遍规律。
  2. 在分子水平上,分子生物学着重研究的是大分子,主要是蛋白质核酸脂质体系以及部分多糖及其复合体系。而一些小分子物质在生物体内的转化则属生物化学的范围。
  3. 分子生物学研究的主要目的是在分子水平上阐明整个生物界所共同具有的基本特征,即生命现象的本质;而研究某一特定生物体或某一种生物体内的某一特定器官的物理、化学现象或变化,则属于生物物理学或生物化学的范畴。

简史

  结构分析和遗传物质的研究在分子生物学的发展中作出了重要贡献。结构分析的中心内容是通过阐明生物分子的三维结构来解释细胞的生理功能。1912年英国W.H.布拉格和W.L.布拉格建立了X射线晶体学,成功地测定了一些相当复杂的分子以及蛋白质的结构。以后布拉格的学生W.T.阿斯特伯里和J.D.贝尔纳又分别对毛发、肌肉等纤维蛋白以及胃蛋白酶、烟草花叶病毒等进行了初步的结构分析。他们的工作为后来生物大分子结晶学的形成和发展奠定了基础。20世纪50年代是分子生物学作为一门独立的分支学科脱颖而出并迅速发展的年代。首先是在蛋白质结构分析方面,1951年L.鲍林等提出了α–螺旋结构,描述了蛋白质分子中肽链的一种构象。1955年F.桑格完成了胰岛素的氨基酸序列的测定。接着J.C.肯德鲁和M.F.佩鲁茨在X射线分析中应用重原子同晶置换技术和计算机技术分别于1957、1959年阐明了鲸肌红蛋白和马血红蛋白的立体结构。1965年中国科学家合成了有生物活性的胰岛素,首先实现了蛋白质的人工合成。

  遗传物质的结构与功能的研究在分子生物学中占有极其重要的地位。M.德尔布吕克小组从1938年起选择噬菌体为对象开始探索基因之谜。1952年A.D.赫尔希和M.蔡斯用同位素标记噬菌体感染大肠杆菌,结果发现只有被标记的噬菌体DNA才传递给子代细胞,从而证实DNA是遗传信息的载体。1953年J.D.沃森和F.H.C.克里克提出了DNA的双螺旋结构,开创了分子生物学的新纪元。在此基础上提出的中心法则,描述了遗传信息从基因到蛋白质结构的动态传递过程。遗传密码的阐明揭示了生物体内遗传信息的贮存方式,并在分子水平提供了所有生命具有共同起源的有力证据。1961年F.雅各布和J.莫诺提出了操纵子的概念,解释了原核基因表达调控的机制。60年代中期,关于DNA自我复制和转录合成RNA的一般性质已基本清楚,基因的奥秘也随之开始解开。

  70年代,由于重组DNA研究的突破,可在体外进行DNA的拼接、复制和突变,分子生物学从此进入人为操纵基因的新时代。在此基础上发展起来的基因工程在实际应用中开花结果,根据人类意愿改造蛋白质结构的蛋白质工程也应运而生。20世纪末,转基因动植物已成为现实,基因治疗技术的诞生则为人类征服遗传病带来了希望。

基本内容

  分子生物学的主要研究领域包括蛋白质、蛋白质–核酸体系(中心是分子遗传学)和蛋白质–脂质体系(即生物膜)。

  蛋白质体系 蛋白质的结构单位为氨基酸。常见的氨基酸共20种,它们以不同的顺序排列可以为生命世界提供天文数字的各种各样的蛋白质。蛋白质分子结构的组织形式可分为4个主要的层次。一级结构,也称化学结构,是分子中氨基酸的排列顺序。首尾相连的氨基酸通过氨基与羧基的缩合形成链状结构,称为肽链。肽链主链原子的局部空间排列为二级结构。二级结构在空间的各种盘绕和卷曲为三级结构。有些蛋白质分子是由相同的或不同的亚单位组装成的,亚单位间的相互关系称四级结构。

  在蛋白质的二级结构和三级结构之间,已发现一类具有普遍意义的在功能上具有相对独立的结构区域——蛋白质域或结构域。蛋白质域可以作为一个独立的构建单元出现在不同的蛋白质中,在进化上具有很强的保守性。例如大多数转录因子都具有DNA结合域,与mRNA前体加工有关的蛋白质则含有RNA结合域,热激蛋白或分子伴侣都有ATP结合域。一个未知功能的蛋白质,只要查到与之相似的功能域结构,即可推测其可能的生物学功能。单细胞和多细胞生物基因组测序揭示,不同分类阶梯生物中存在的大量功能各异的蛋白质成员仅由数目有限的蛋白质域组成。不同的蛋白质可以共享相同的结构域,结构域的重新组合可以产生全新功能的蛋白质。这种通过蛋白质域的洗牌产生创新功能蛋白质的途径是生命进化的主要驱动力之一,为揭示不同生命形式的功能进化提供了重要的研究线索。

  蛋白质-核酸体系 生物体的遗传特征主要由核酸决定。绝大多数生物的基因都由DNA构成。简单的病毒,如λ噬菌体的基因组是由46,000个核苷酸按一定顺序组成的一条双链DNA(通常以碱基对计算其长度)。细菌,如大肠杆菌的基因组含4×106碱基对。人体细胞染色体上所含DNA为3×109碱基对。

  遗传信息要在子代的生命活动中表现出来,需要通过复制、转录和转译。复制是以亲代DNA为模板合成子代DNA分子。转录是根据DNA模板链的核苷酸序列合成核苷序列与模板序列互补的RNA分子的过程;后者又进一步决定蛋白质分子中氨基酸的序列,这一过程称为翻译或转译。以DNA为模板转录的RNA分子起着信息传递作用,因而称为信使核糖核酸(mRNA)。mRNA分子与其编码的氨基酸顺序成线性对应关系,每3个核苷酸决定一种氨基酸,这就是三联体遗传密码(见遗传密码)。

  像大肠杆菌λ噬菌体这样结构简单的非游离生物也有复杂的生活史。在侵入大肠杆菌细胞后,控制λ噬菌体生活史的基因按严格的程序进行表达,整个过程贯串着核酸与核酸、核酸与蛋白质的相互作用。DNA复制时,双螺旋在解旋酶的作用下被拆开,然后DNA聚合酶以亲代DNA链为模板,复制出子代DNA链。转录是在RNA聚合酶的催化下完成的。转译的场所核糖核蛋白体是核酸和蛋白质的复合体,根据mRNA的编码信息,在酶的催化下将密码子翻译成氨基酸,并将氨基酸连接成完整的肽链。基因表达的调节控制也是通过生物大分子的相互作用而实现的。如大肠杆菌乳糖操纵子上的操纵基因通过与阻遏蛋白的相互作用控制基因的开关。

  核酸与蛋白质的互作同样控制着多细胞复杂生物的生长与发育。例如在果蝇的器官属性分化中,韦斯考思和T.舒巴克发现有一组称为同源异型框基因编码的螺旋–转–螺旋蛋白。如果发生变异,就会发生器官的错位分化,如在长触角的位置长出一条腿。这些螺旋–转–螺旋蛋白称为转录因子,它们含有可识别基因上游调控区的DNA结合域。DNA结合域中有一个α–螺旋可深入DNA双螺旋的大沟中并与特定碱基基团互作,由此启动基因的表达。

  在生物与环境的互作中,生物体常常能迅速对外界的刺激作出反应,这一过程是通过细胞的信号传导来实现的。细胞信号传导涉及受体蛋白与外界激发因子的识别和互作,并由此引发一个信号级联反应,最后将信号传递给细胞核中的特定基因,启动相关基因的表达。信号传导既涉及蛋白质之间的互作,又涉及蛋白质与DNA之间的互作。这种互作是以生物大分子的结构为基础的,通过构型的改变使蛋白质活化,最终使细胞的活性发生改变。

  蛋白质-脂质体系 生物体内普遍存在的膜结构,统称为生物膜。它包括细胞外周膜和细胞内具有各种特定功能的细胞器膜。从化学组成看,生物膜是由脂质和蛋白质通过非共价键构成的体系。很多膜还含少量糖类,以糖蛋白或糖脂形式存在。

  1972年提出的流动镶嵌模型概括了生物膜的基本特征:其基本骨架是脂双层结构。膜蛋白分为表在蛋白质和嵌入蛋白质。膜脂和膜蛋白均处于不停的运动状态。

  生物膜在结构与功能上都具有两侧不对称性。以物质传送为例,某些物质能以很高速度通过膜,另一些则不能。像海带能从海水中把碘浓缩3万倍。生物膜的选择性通透使细胞内pH值和离子组成相对稳定,保持了产生神经、肌肉兴奋所必需的离子梯度,保证了细胞浓缩营养物和排除废物的功能。

  生物体的能量转换主要在膜上进行。生物体取得能量的方式,或是像植物那样利用太阳能在叶绿体膜上进行光合磷酸化反应;或是像动物那样利用食物在线粒体膜上进行氧化磷酸化反应。这二者能量来源虽不同,但基本过程非常相似,最后都合成腺苷三磷酸。P.D.米切尔提出的化学渗透假说从物理学和生物化学水平对这两种能量转换的机制进行了详尽的解释。生物体利用食物氧化所释放能量的效率可达70%左右,而从煤或石油的燃烧获取能量的效率通常为20%~40%,所以生物力能学的研究很受重视。对生物膜能量转换的深入了解和模拟将会对人类更有效地利用能量提供有益的启示。

  生物膜的另一重要功能是细胞间或细胞膜内外的信息传递。在细胞表面,广泛地存在着一类称为受体的蛋白质。激素和药物的作用都需通过与受体分子的特异性结合而实现。癌变细胞表面受体物质的分布有明显变化。细胞膜的表面性质还对细胞分裂繁殖有重要的调节作用。

  对细胞表面性质的研究带动了糖类的研究。糖蛋白、蛋白聚糖和糖脂等生物大分子结构与功能的研究越来越受到重视。寡糖与蛋白质或脂质形成的体系已成为分子生物学研究的一个新的重要的领域。

理论意义和应用

  分子生物学的成就说明:生命活动的根本规律在形形色色的生物体中都是统一的。例如,不论在何种生物体中,都由同样的氨基酸和核苷酸分别组成其蛋白质和核酸。遗传物质,除某些病毒外,都是DNA,并且在所有的细胞中都以同样的生化机制进行复制。分子遗传学的中心法则和遗传密码,除个别例外,在绝大多数情况下也都是通用的。

  物理学的成就证明,一切物质的原子都由为数不多的基本粒子根据相同的规律所组成,说明了物质世界结构上的高度一致,揭示了物质世界的本质,从而带动了整个物理学科的发展。分子生物学则在分子水平上揭示了生命世界的基本结构和生命活动的根本规律的高度一致,揭示了生命现象的本质。和过去基本粒子的研究带动物理学的发展一样,分子生物学的概念和观点也已经渗入到基础和应用生物学的每一个分支领域,带动了整个生物学的发展,使之提高到一个崭新的水平。

  过去生物进化的研究,主要依靠对不同种属间形态和解剖方面的比较来决定亲缘关系。随着蛋白质和核酸结构测定方法的进展,比较不同种属的蛋白质或核酸的化学结构,即可根据差异的程度来断定它们的亲缘关系(见分子标记)。由此得出的系统进化树,与用经典方法得到的是基本符合的。采用分子生物学的方法研究分类与进化尤为重要。首先,构成生物体的基本生物大分子的结构反映了生命活动中更为本质的方面。其次,根据结构上的差异程度可以对亲缘关系给出一个定量的,因而也是更准确的概念。第三,对于形态结构非常简单的微生物的进化,则只有用这种方法才能得到可靠结果。

  高等动物的高级神经活动是极其复杂的生命现象,过去多是在细胞乃至整体水平上研究,近年来深入到分子水平研究的结果充分说明高级神经活动也同样是以生物大分子的活动为基础的。例如,在高等动物学习与记忆的过程中,大脑中RNA和蛋白质的组成发生明显的变化,并且一些影响生物体合成蛋白质的药物也显著地影响学习与记忆的能力。又如,“生物钟”是一种熟知的生物现象。用鸡进行的实验发现,有一种重要的神经传递介质(5–羟色胺)和一种激素(褪黑激素)以及控制它们变化的一种酶,在鸡脑中的含量呈24小时的周期性变化。正是这种变化构成了鸡的“生物钟”的物质基础。